被稱為“腦海中橡皮擦”的阿爾茨海默病，是一種發(fā)病機理不清且無法治愈的神經退行性疾病。美國《科學》雜志近期發(fā)布調查報道指出，阿爾茨海默病領域一篇16年前的重要奠基性研究論文涉嫌造假，威脅到主流理論“β淀粉樣蛋白沉積（Aβ）”，可能對研究方向及新藥研發(fā)產生影響。

切片中β樣淀粉蛋白。

疑似造假

多年來，阿爾茨海默病藥物研發(fā)主要基于最被認可的“假說”——β淀粉樣蛋白沉積。腦部β淀粉樣蛋白異常沉積，可能引發(fā)Tau蛋白過度磷酸化、神經遞質紊亂以及氧化應激等系列反應，導致神經元受損，繼而癡呆。而阻止β淀粉樣蛋白沉積被認為是最可靠的治療策略。但幾十年來，數以百計以β淀粉樣蛋白為靶向療法的臨床試驗以失敗告終，越來越多科研人員開始懷疑該假說。

直到2006年，美國明尼蘇達大學研究生西爾萬·萊內在英國《自然》雜志以第一作者身份發(fā)表論文，在小鼠模型中直接證明β淀粉樣蛋白的亞型Aβ*56具有神經毒性，會導致小鼠癡呆，這相當于重新給β淀粉樣蛋白假說注入“強心針”，當時《自然》評論稱Aβ*56是阿爾茨海默病的“頭號嫌疑人”。

這正是此次被懷疑造假的論文，發(fā)現疑點的是美國范德比爾特大學神經學家馬修·施拉格。2021年，施拉格意外發(fā)現萊內的多篇論文圖像有問題，多數論文都與Aβ*56有關，包括在《自然》發(fā)表的論文。

施拉格將發(fā)現發(fā)給《科學》，隨后《科學》開展了為期6個月的調查，證據強烈支持施拉格的懷疑。獨立圖像分析師和一些頂級阿爾茨海默病研究人員應《科學》要求審查了這些圖像，一致認為萊內論文中有幾十張圖片可能存在問題。

不過，目前對于論文是否確認造假，尚未蓋棺論定?！犊茖W》說，需相關研究人員提供完整、未經發(fā)表的圖像和原始數據來辨別。明尼蘇達大學也在審查萊內研究的爭議點，或許將耗時數年。

爭議難消

《科學》稱，施拉格的發(fā)現可能威脅阿爾茨海默病領域的主要理論，統(tǒng)計顯示，該論文引用數已超過2300次。據報道，美國國家衛(wèi)生研究院本財年已在β淀粉樣蛋白相關項目上花費了約16億美元，約占其阿爾茨海默病研究總資金的一半。

不過，記者采訪的一些神經科學專家說，這篇被質疑的論文尚不能撼動β淀粉樣蛋白假說目前的主流地位。北京協(xié)和醫(yī)院神經內科主任醫(yī)師李延峰告訴記者，即便論文確認造假，對相關研究影響也有限。目前，學術界對于阿爾茨海默病致病機理的主流結論還是β淀粉樣蛋白假說，β淀粉樣蛋白沉積依然是阿爾茨海默病的重要病理標志，是觸發(fā)神經變性的病因。

中國科學技術大學科技史與科技考古系特任教授王程韡接受記者采訪時說：“從科學史視角看，很多科學發(fā)現都是從假說開始的，假說不斷提出、被證實或證偽，是科學進展必不可少的自然過程。方向的轉化也是很緩慢的，特別是一些‘開腦洞’的假說，不會因為一兩個實驗有問題就輕易被否定掉。”

事實上，關于β淀粉樣蛋白假說的爭議一直存在。廣東省智能科學與技術研究院丘志海博士告訴記者，一般認為先有細胞外淀粉樣斑塊形成，后有神經細胞死亡，但最近也有文章提出“先有神經細胞死亡，后有細胞外淀粉樣斑塊出現”，后續(xù)相關研究值得期待。

研發(fā)黑洞

阿爾茨海默病藥物一直是藥企研發(fā)“黑洞”，幾十年投入巨大但收效甚微。研發(fā)主要圍繞β淀粉樣蛋白和Tau蛋白沉積展開。然而，近年來靶向這兩個靶點的藥物臨床試驗鮮有成功，導致“壟斷”該領域近30年的β淀粉樣蛋白假說面臨越來越多質疑。

美國藥物研究機構和制藥廠商協(xié)會的報告顯示，1998年至2017年，共146項阿爾茨海默病藥物臨床試驗失敗。丘志海說，很多藥物研發(fā)存在爭議，主要是由于療效不明確，可能的原因包括：第一，對阿爾茨海默病理解不夠，靶點不對；第二，缺乏很好的動物模型，無法在臨床前對藥物作用進行充分試驗。

不過專家認為，在爭議中前行的阿爾茨海默病新藥研發(fā)，新靶點和新希望(14.370， -0.41， -2.77%)正不斷出現，已經進入“大航海時代”。

阿爾茨海默病藥物發(fā)現基金會發(fā)布的報告顯示，現有阿爾茨海默病研發(fā)管線不僅專注于β淀粉樣蛋白和Tau蛋白，而且針對多樣的創(chuàng)新靶點。目前臨床開發(fā)階段有118款在研療法旨在改變阿爾茨海默病進程，多達77%的療法涉及與衰老和神經退行性疾病病理發(fā)生相關的多個領域，包括神經保護、炎癥、線粒體和代謝功能、突觸功能和神經遞質、遺傳和表觀遺傳學等。

“阿爾茨海默病與其說是一種疾病，不如說更多是一種以遺傳、代謝、生活及社會環(huán)境等多種因素為誘因的綜合征，可能無法被單一靶點藥物治愈。”丘志海說。